皮肤淋巴瘤分类

既往ML的分类有Kiel分类，但该分类是根据细胞形态学，按照对淋巴结内的ML研究而设计的。由于现代对皮肤免疫系统知识的研究进展，对LNML、MALT-ML、PCML临床特点、生物学行为认识的深入，认为Kiel分类越来越不适用于PCML。首先，淋巴细胞具有器官特异归巢性，因此不同器官相关的淋巴瘤具有各自独特的生物学行为、临床表现和治疗效应。细胞形态学相似的淋巴瘤由于其初发部位不同，其生物学行为差异巨大。如某些皮肤原发大细胞淋巴瘤根据Kiel分类或工作分类(WorkingFormulation,WF)应归为高度侵袭性的，然而其临床表现是惰性淋巴瘤。其次，皮肤淋巴瘤的分类不应只根据组织形态学分类，而应综合临床表现、组织病理和免疫表型等各方面资料进行分类。如皮肤原发CD30+大T细胞淋巴瘤较皮肤原发CD30-大T细胞淋巴瘤预后明显好，而与其形态学亚型(间变或非间变型)无关。再比如，有时仅根据形态学分类，我们难以或根本无法区分皮肤原发CD30+间变大T细胞淋巴瘤与淋巴瘤样丘疹病。因此，荷兰皮肤淋巴瘤工作组根据1986-1994年间626例PCML的研究，与欧洲癌症研究和治疗组(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC)达成共识对PCML进行了新分类(见表1)。并于1997年由R.Willemze等撰文详细报告了PCML的EORTC新分类的基本原则、不同疾病类型的特征，而且通过分析荷兰皮肤淋巴瘤工作组登记的626例患者的临床资料，进一步证实了EORTC新分类的临床意义。1997年EORTC分类提供了临床表现、治疗方法和临床预后等经验，取得了非常重要的进展3。

2001年颁布了《血液和淋巴组织肿瘤性疾病》WHO分类，WHO分类包括了起源于T和NK细胞的白血病、结内和结外淋巴瘤共14种独立病种，和起源于B细胞的白血病、结内和结外淋巴瘤共13种独立病种。虽然EORTC分类和WHO分类在CTCL方面有很多一致性，但是CBCL和部分CTCL，特别是CBCL的定义和术语方面存在差异，引起了不小的争议和混乱。2003年9月和2004年1月分别在里昂和苏黎世召开了两个分类系统专家的协调会，双方代表最后达成了共识，产生了统一的新分类(见表2)2。并将新的分类称为WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类，发表于2005年5月BLOOD杂志上。WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类是一项重要进展，统一了对皮肤淋巴瘤分类的认识，有利于淋巴瘤的诊断和治疗。该分类分清了以前较大争议的一些皮肤淋巴瘤，特别是PCFCL与PCLBCL,以及一些CTCL。该分类对PCFCL、PCLBCL-腿型和PCLBCL-其他型的新定义，有利于更可靠的区别惰性和侵袭性CBCL，并便于决策治疗。

近年来一大争论主题就是EORTC分类中的皮肤原发性滤泡中心细胞淋巴瘤(PCFCCL)与腿型皮肤原发性大B细胞淋巴瘤(PCLBCL-leg)。1987年第一次使用PCFCCL这一概念，与结内滤泡性淋巴瘤不同，PCFCCL一般不表达bcl-2，与t(14，18)染色体异位也无特殊关系。在临床上，大多数病人表现为头和躯干皮肤局限性病变，无论组织学生长方式如何或母细胞数量的多少，对放疗都很敏感，预后非常好4-6。在2001年的WHO分类中，伴有部分滤泡结构的PCFCCL被划分为滤泡性淋巴瘤的变异型，定为皮肤滤泡中心淋巴瘤，而以弥漫性生长，大中心细胞或中心母细胞为主的病例一般被定为了弥漫大B细胞淋巴瘤。被定为弥漫大B细胞淋巴瘤这部分病例存在争议，因为这样会导致过度的联合化疗，而不仅仅是放疗。在苏黎世的协调会期间，复习了大量的PCFCCL组织切片、免疫表型和临床资料。认识到EORTC分类中确定的PCFCCL实际上构成了一组疾病谱系，包括滤泡性、滤泡和弥漫混合性、弥漫性生长方式的病例，细胞构成从以小中心细胞为主到以大中心细胞为主，并混杂有数量不等的中心母细胞和免疫母细胞。这一疾病在WHO-EORTC分类中称为原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(PCFCL)。PCLBCL-leg也是独立的疾病。根据近来的多项研究结果，具有相似组织学表现(中心母细胞和免疫母细胞为主或成片)、免疫表型(bcl-2和Mum-1/IRF4强表达)和预后的病例也可以出现在腿以外的其它部位。在WHO-EORTC分类中，提议PCLBCL-leg这一术语既包括发生在腿部的病变也包括发生在其它部位皮肤类似的病变7。另外，PCLBCL其它类型(PCLBCL，other)这一术语，用于那些罕见的病例，既不属于PCLBCL-leg，也不属于PCFCL伴有大中心细胞弥漫浸润。

除蕈样霉菌病、赛塞里综合症和一组原发性皮肤CD30+的淋巴增殖性疾患以外的其它CTCL占的比例很小(不到10%)，从临床看这些CTCL大多数具有侵袭性，需要进行系统性化疗。这些少见的CTCL由于临床病例资料的缺乏，又具有明显的异源性，因此对它们的分类很困难，也很混乱。如皮肤原发性多形性小/中细胞淋巴瘤，最近的研究发现仅限于病变局限的CD4+多形性小/中T细胞淋巴瘤预后较好，而CD8+的T细胞淋巴瘤则与此相反8。另外，CD30-大细胞CTCL也具有明显异源性，例如皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTL)9、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤10、CD4+/CD56+血源皮肤肿瘤(母细胞NK细胞淋巴瘤)11、侵袭性嗜表皮CD8+CTCL12和皮肤γ/δT细胞淋巴瘤13。然而，在WHO分类中SPTL、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤和母细胞NK细胞淋巴瘤被分别列为独立疾病，而其它几种均归入了非特殊类型的外周T细胞淋巴瘤。最近的研究显示α/β型SPTL与γ/δ型SPTL在临床、组织学和免疫表型方面存在差异，提示它们可能是不同的独立疾病。虽然α/β型SPTL具有同源性并且很多病人表现出一定程度地惰性过程，但是γ/δ型SPTL与其它的γ/δ+T和NK细胞淋巴瘤有重叠，并且总是具有很强的临床侵袭性。因此，建议SPTL这一术语仅用于α/β型SPTL14。最近的研究显示有的淋巴瘤可以从WHO分类的非特殊类型外周T细胞淋巴瘤中划分出来，作为临时的淋巴瘤类型。它们包括侵袭性嗜表皮CD8+CTCL、皮肤γ/δ+T细胞淋巴瘤(包括γ/δ型SPTL)和皮肤原发性小-中CD4+T细胞淋巴瘤。在WHO-EORTC分类中，仍然保留非特殊类型外周T细胞淋巴瘤这一术语，主要是指那些没有被划分到临时类型去的病例。

同1997年EORTC新分类一样，WHO-EORTC分类也通过分析荷兰和奥地利皮肤淋巴瘤工作组登记的1905例患者的临床资料，进一步证实了WHO-EORTC分类的临床意义(见表3)。尽管如此，这个分类方案仍需进行广泛地验证。

部分CTCL的分类仍然很困难，需要进一步依据准确的临床病理相关资料和一些辅助性诊断技术才能明确。新分类已明确了α/β型SPTL、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型和CD4+/CD56+血源皮肤肿瘤。但是，皮肤/黏膜γ/δTCL和侵袭性嗜表皮CD8+CTCL存在明显重叠。可能为γ/δ阳性的正常T细胞和活化CD8+细胞毒性T细胞具有相似的生物学功能，从而导致两者相似的临床表现和侵袭性。除SPTL和CD4+多形性小/中CTCL外，一些罕见的CTCL预后非常差，常规化疗一般无效。目前正在采取包括异体骨髓移植在内的更有力的方法治疗这些侵袭性CTCL、进展期的蕈样霉菌病和赛塞氏综合症15,16。现在已开始研究不同类型皮肤淋巴瘤的基因和蛋白表达谱。期望这些研究不仅能有利于认识淋巴瘤发生发展的分子机制，利于更精确地分类，同时也有利于提供诊断和治疗的分子靶点。