西格列汀如何进入市场
作者：佚名
糖尿病是很难治的病症，而且可怕的地方在于，它往往会有很多并发症，很多死亡并非因为糖尿病本身，而是并发症致使身体衰竭，所以我们要重视糖尿病的治疗，下面我带大家来看一下欣格列汀是什么药？糖友新药问世。
欣格列汀是什么药
近日，由中国科学院上海药物研究所柳红、李佳和蒋华良等3个课题组合作开发的抗糖尿病新药欣格列汀（DC291407），获得国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件，获批开展临床研究。
科研人员结合已报道的DPP-4晶体复合物结合模式图，提取药效片段和优势骨架，共设计合成6类全新结构母核的DPP-4抑制剂，通过对百余个化合物进行体内外活性筛选和药效学评价，开发获得了DPP-4高选择性抑制剂欣格列汀。欣格列汀结构独特，是全新化学分子实体的DPP-4高效、高选择性抑制剂，目前已获得中国、美国、加拿大、日本、韩国、俄罗斯等国家的专利授权。临床前研究显示，欣格列汀的体外DPP-4抑制活性、选择性和体内降糖作用效果优于现有上市药物，该化合物具有降糖作用显着、起效剂量低的特点。欣格列汀具有良好的药代动力学特性和安全性，暴露量和半衰期均优于上市药物阿格列汀。因此，它是一种安全、有效、质量可控的糖尿病临床候选药物，具有良好的成药前景。
相关研究成果已转让给辰欣药业股份有限公司。该研究得到了国家“重大新药创制”科技重大专项、中科院战略性先导科技专项、上海市科委等的资助。
利格列汀满足临床疗效需求
中国2型糖尿病诊断标准调查报告显示，疗效是医生选择治疗方案时的首要考量因素，中国医生对于降糖有多方面需求，其调整T2DM 患者治疗方案的前四大原因为HbA1c 控制能力不足、低血糖风险、餐后血糖（PPG）控制能力不足、空腹血糖（FPG）控制能力不足。四川大学华西医院冉兴无教授指出，血糖控制方案需要兼顾强效降低HbA1c、全面改善PPG 和FPG，在持久稳定控制血糖的同时还应最小化低血糖和体重增加风险，优质安全降糖达标。DPP-4抑制剂利格列汀能够满足强效、全面、持久、优质的降糖需求。
一项汇总分析显示，利格列汀治疗可使HbA1c自基线降幅高达1.2%（J DiabetesComplcations2013,27:274）。另有研究表明，利格列汀无论单药治疗还是在二联、三联方案中应用均可提供强效降糖作用。一项长达104周的研究显示，利格列汀可持久改善血糖控制，其降低HbA1c的疗效非劣于格列美脲（平均剂量3 mg/d）（Lancet 2012,380:475）。此外，利格列汀单药或联合二甲双胍治疗均可显着降低PPG和FPG。进一步的研究还显示，利格列汀单药或联合二甲双胍治疗能够改善β细胞功能，胰岛素原/胰岛素比及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOM-IR）均显着改善（Diabetes Obes Metab2011,13:258；Lancet 2012,380:475）。在低血糖和体重方面，利格列汀组达到HbA1c＜7%且未发生低血糖和体重增加的比例显着高于格列美脲（平均剂量2.45mg/d）（Int J Clin Pract2013,67:317）。基于多种益处，利格列汀在患者中具有良好的治疗依从性。两个美国全国健康保险数据库患者随访发现，坚持长期使用利格列汀治疗的患者比例分别高达51.5%和50.3%[美国糖尿病学会（ADA）2015年会：壁报1707]。
格列汀类药物对糖尿病究竟有啥用
糖尿病，特别是2型糖尿病，在病理生理机制上存在多个问题。以往我们绝大多数的药物都是围绕着胰岛素而来的，例如磺脲类药物、胰岛素等。毕竟从班廷发现胰岛素开始就为糖尿病牢固地打上了这个烙印。
2型糖尿病中确实存在着胰岛素分泌的问题，可能在早期会有1相分泌的受损、2相分泌的代偿性过高，逐渐演变为后期的胰岛素分泌的绝对不足。但是对于2型糖尿病而言，除了胰岛素本身出现了问题，还存在多种病理过程，例如尿糖重吸收过度、中枢食物成瘾、脂肪细胞功能异常、胰高糖素受抑不充分等等。当然在食物的入口——胃肠道方面同样也存在问题，现在基本明确2型糖尿病患者存在胃肠激素分泌不足和作用受损。
因此围绕着以上这些2型糖尿病的发病机制，各大药企也纷纷开始研发各种针对不同环节的药物，而格列汀类药物正是此中的一类药物。
格列汀类药物的学术名也叫做二肽基肽酶4的抑制剂，英文简称为DPP4抑制剂。DPP4在人体内的作用主要是快速灭活人体肠道分泌的两种激素——GLP-1和GIP。这两种激素在人体内的作用是在人体进餐后通过肠道细胞分泌入血，作用于人体胰岛，一方面刺激胰岛素分泌，另一方面可以抑制胰高糖素的分泌。这样就可以间接地通过胰岛激素的餐后再平衡，从而使人体内血糖调节状态从空腹状态进入餐后状态。而2型糖尿病患者往往存在肠道激素的分泌问题，GLP-1和GIP作用不足，那么使用DPP4抑制剂后，就可以相对延长这两种激素的作用，部分改变2型糖尿病中出现的此类激素问题。
国外为啥格列汀类药物卖的那么火
无论是从格列汀类药物的作用机制来看，还是从后续陆陆续续公布的一系列临床试验数据来看，格列汀类药物确实显得那么“完美”。
一方面既能够作用于传统降糖药物作用不到的肠促胰素系统，另一方面从作用机制来看没有任何理由支持该类药物会存在如格列酮类药物那样所谓的“心血管风险”。更何况从最近3年以来连续公布的各大临床试验中心围绕格列汀类药物心血管风险的研究——SAVOR-TIMI 53研究、TECOS研究、EXAMINE研究都一致显示无论是沙格列汀，还是西格列汀或阿格列汀，都不会对糖尿病患者的心血管风险造成进一步加重或恶化的作用，当然另外两个格列汀——维格列汀和利格列汀的心血管安全性研究还正在随访中，尚未公布结果，但是从前序的研究和作用机制来看，本大叔认为必然还是一个心血管风险中性的结果。
如此格列汀类药物似乎汇集了各种推动市场销量的优势：一天一次口服，依从性最高；低血糖风险明显低于传统磺脲类药物，安全；不增加体重，依然安全；心血管风险也是中性结果，同样还是安全。
在国外这样保险支付占绝对优势话语权，并且患者管理大多数依托全科医生的医疗环境下，我竟然想象不出不用格列汀的理由了。
格列汀类药物为啥在中国遭遇冷场
中国市场是一个极具特色的特殊市场，很多情况下药物销量都和国外并不一样，甚至是相反。当年阿卡波糖就是一个典型案例。
中国的糖尿病市场是一个教育程度极差，并且专科医生占有绝对话语权，支付方基本社保占绝对多数的特殊市场。
教育程度差，意味着绝大多数医生和患者都盯着血糖一个简单指标，能降糖能快速降糖就是好药成为了一贯共识。专科医生占有绝对话语权，意味着对于低血糖的恐惧并没有国外医生那么强烈，我们广大聪明绝顶的糖尿病专科大夫会各显神通，采用各种手段来将浮现出来的低血糖风险控制到最低。社保支付的单一通道导致了不进入医保目录，也就意味着该药物的销量永远只能徘徊在社会底层。
目前中国市场存在5大格列汀药物，统统都是外企原研，无论是默司，还是诺司、阿司、勃司、武司、礼司都憋着一股劲，那就是别看现在格列汀销量不行，那是因为自费关系，一天10元的药物治疗费用确实很多患者止步于此。但是本大叔奉劝各大司的总监、经理、主管、代表，别以为一旦进了医保销量就会一飞冲天。
曾经有几位总经主代反驳，并列举当年文迪雅的例子，确实文迪雅在进入医保后销量一飞而起，但是文迪雅如此并不意味着格列汀就同样如此。此中关键在本大叔看来有二：
第一，文迪雅在自费阶段已经在医生中树立了“糖尿病=胰岛素抵抗、文迪雅=改善胰岛素抵抗”的牢固观念，有此观念洗脑的医生患者群众盼文迪雅进医保如久旱盼甘霖，哈哈。但是格列汀呢？各司可以去看看市场调研公司的报告，你们各自引以为傲的5大格列汀现在群众中又是神马观念呢？小小举个例子，曾经有一年CDS年会5大格列汀同时开卫星会，本人有幸各个会场兜了一圈，居然没整明白究竟哪个会场讲的是哪个格列汀，因为大家众口一致都在说“强效安全”。本大叔只想问一下，比强效比得过胰岛素磺脲类不？比安全又能比得过糖苷酶抑制剂不？
第二，最最要紧的一点就是，各司市场部、医学部、销售部积极配合梳理市场观念推动销量的时候，忘了人类的本性——那就是追求“控制感”。每一位消费者内心深处都愿意根据自主意愿选择安排所购商品，药品虽然特殊，但同样逃不脱商品的基本属性，患者医生和消费者一样，都在内心深处寻求一种控制感。
格列汀是不错，一天一次安全降糖，但是控制感又在哪里呢？一天一次、饭前饭后都可以，这样连傻子都能吃的药，能满足控制感吗？为啥很多医生很喜欢推荐格列奈呢？指导患者早餐前吃两粒、中餐前吃一粒、晚餐前吃一粒半，这是一种多么强烈的控制感啊！格列汀面对所有患者基本都是采用同样的剂量，而且降糖是那样的平缓，绝大多数患者都是要在连续服用2-4周后才能看到体会到血糖下降，你们以为病人都是傻子吗！在血糖仪普及的今天，吃了两三天患者就会自己去测测血糖看看药物有用没用，更何况是这样一个自费药物，患者很容易建立一种自费药就等于疗效强而快的印象，但是一测血糖就会发现完全不是那么回事，于是这样一种“无效”的坏口碑就会在医患中迅速播散，各司得花费多少召开城市会、巡讲会去纠正观念呢？
所以基于以上两大理由，本人并不看好5大格列汀进入医保后的销量增长，何况还有一大批国产格列汀等着在医保公布后上市呢！真的，留给格列汀的时间真的不咋多咯，呵呵。
揭开降糖药西格列汀的三大法宝，还要记住三大注意事项
降血糖药西格列汀，貌似是一夜之间就火了起来。
西格列汀与同类的利格列汀、阿格列汀、沙格列汀和维格列汀一样，同属于二肽基肽酶4抑制剂，又被称为DPP-4抑制剂。
西格列汀是什么药？哪些人适合使用西格列汀？又有哪些需要注意的点呢？
西格列汀等“格列汀”类药物，可抑制二肽基肽酶4的活性。
二肽基肽酶4的本职工作，是水解肠促胰岛素。肠促胰岛素，是由肠道分泌的一类激素，包括胰岛素依赖性促胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等。
二肽基肽酶4被抑制住了，于是就有更多的肠促胰岛素“酶”口逃脱，活下来行使它们的生理作用：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。
机体利用这些胰岛素，降低血糖。
以上就是“格列汀”类药物的作用原理。“格列汀”类从肠道分泌的激素入手，掌握 胰岛素分泌的密码，实现对血糖的控制。
肠道，看似与血糖无关，但是现如今，已经被看做是影响胰岛素分泌的关键脏器。西格列汀等“格列汀”类药物的降血糖之路看似不寻常，实际上是一条不折不扣的沧桑正道。
2型糖尿病患者胰岛B细胞中的一半至更多，早已升仙。专业的说法，叫做“凋亡”。剩下的那些没来得及凋亡的胰岛B细胞，也是在排着队向凋亡前进。
西格列汀的作用原理，追根究底，是通过刺激残余的胰岛B细胞努力工作，分泌更多的胰岛素，以达到降低血糖的目的。
有人会觉得，这不还是重复了“鞭打病牛”那一套旧办法，会不会造成胰岛功能进一步衰竭，使得糖尿病恶化的进程加快呢？
有研究认为，不但不会有损害，西格列汀、维格列汀等dpp-4抑制剂还能一定程度上保护胰岛功能呢。
这是因为“格列汀”类药物有 两大法宝：一是可以增强胰岛B细胞的复制，另一法宝是减少胰岛B细胞的凋亡 。
“出生”数多起来，“死亡”数减下去，人口数量就能上升。“格列汀”类药物采用同样的战略，在胰岛上“培育”更多的 健康 胰岛B细胞。表面看上去，“格列汀”类药物是在挥鞭子，实际上是在保护胰岛B细胞。
这一系列操作还不够花哨，“格列汀”类药物还有 第三件法宝：抑制胰岛内B细胞的对手：胰岛A细胞的分泌功能 。
没错，这个世界上的确还存在着胰岛A细胞，而且这胰岛A细胞也具备有分泌激素的功能。这种激素的生理作用，恰好与胰岛素相反。这就是胰高糖素。
胰高糖素，可以促使血糖升高。对于正常人而言，胰高糖素的意义在于防止饥饿等情况下发生低血糖，而在糖尿病患者眼里，胰高糖素的意义就是为了怼胰岛素的作用，很不受欢迎。
糖尿病患者的胰岛功能，更像是一个跷跷板，一边坐着的胰高糖素，另一边是胰岛素。发生糖尿病时，胰岛素战队成员这边减员一半以上，而那边的胰高糖素依旧是战斗力满满，跷跷板两端的平衡被打破，胰高糖素占据显著优势，血糖也是高高在上。
“格列汀”类药物借助胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的手，可以有效抑制A细胞分泌胰高血糖素。
这一降一升，患者体内的 胰高糖素∶胰岛素比值 发生了变化，血糖的平衡点，也就因此从高血糖状态，向正常血糖挪去。
“格列汀”类药物通过这三件法宝，实现控制血糖的同时，也保护了胰岛B细胞，两全其美。
三大适用人群 如下所述：
第一类人群：单独用药的糖尿病患者，例如单独采用二甲双胍、或阿卡波糖，或其他单一的降糖药物治疗时，如果效果差点火候，尤其是餐后血糖的控制不满意的，可以选择加用“格列汀”类药物。
第二类人群：糖化血红蛋白数值较高的患者，同样是单药治疗不理想，想要联合用药治疗。这时，就可以选用“格列汀”类药物作为起始联合治疗的药物之一。
第三类人群：有些用磺酰脲类药物的患者容易出现低血糖反应，还有的患者服用二甲双胍会觉得胃肠道反应太大，耐受不了。这些患者可以考虑改用“格列汀”类药物。
发现了没，在“单挑”糖尿病的时候，“格列汀”类药物较少被推荐；一旦涉及了联合用药，或是出现了不可耐受的不良反应，“格列汀”类药物就开始了它的“表演”。
有些厂家还推出了“格列汀”类药物+二甲双胍的复方制剂。反正是要联合用药，干脆提前搭配好得了。
“格列汀”类药物还可以与胰岛素制剂、胰岛素促泌剂、吡格列酮等胰岛素增敏剂、达格列净等药物搭配使用。和很多别的降糖药都合得来，可谓是降糖药中的 时尚 单品。
还有以下 三大注意事项 ，需要牢记：
注意事项一：在开始与胰岛素制剂，或是与磺酰脲类等胰岛素促泌剂联合使用时，要警惕可能会出现的低血糖反应。可以适当减少胰岛素制剂或胰岛素促泌剂的用量，以减少低血糖的风险。
注意事项二：如果这名患者曾经得过胰腺炎，不推荐使用。
注意事项三：有心衰危险因素的患者使用沙格列汀或阿格列汀时，应当注意观察是否会引发心衰的症状和体征。
总体上来说，以西格列汀为代表的DPP-4类降糖药，性情温和，足够安全，合并用药的时候还很“百搭”，上市时间虽不长，现已成功跻身糖尿病一线用药的行列。
参考文献：中国医师协会内分泌代谢科医师分会.DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2018,34(11):899-903.
#糖尿病##真相来了##口服降糖药##高血糖#
新型降糖药层出不穷，谁能替代二甲双胍？
故事的开头，传奇的主角往往平平无奇。
欧洲中世纪的农民肯定没想到，他们当时给牲畜催奶的植物——山羊豆，含有一种叫做山羊豆碱的化合物，之后还被合成一种治疗糖尿病的神药——二甲双胍。
二甲双胍，步步封神
在人们发现山羊豆和二甲双胍的联系之前，就有植物学家提出山羊豆有抗糖尿病的功效。据说当时有人用山羊豆做茶饮，治疗多尿症状，而多尿正是糖尿病的典型症状之一。
山羊豆，原产欧洲南部和西南亚。｜图：originoo.com
1921年，爱尔兰都柏林三一学院首次合成了二甲双胍。或许「天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨」，二甲双胍的传奇之路开始得并不顺畅。
二甲双胍合成后的第二年，胰岛素问世了，当时的医学界认为胰岛素几乎能解决所有的糖尿病问题，二甲双胍就这样做了陪衬。
当人们都意识到胰岛素的不足，比如更适合1型糖尿病，比如只能注射使用，不能口服，二甲双胍的春天终于来了：1957年，二甲双胍在法国开始应用于临床。
但，没想到这个春天倒春寒了。
二甲双胍被用在临床后，先是被自家兄弟苯乙双胍更强大的降糖作用比下去，还没等二甲双胍拿出更多证据证明自己的能力，这个兄弟又被指控会增加乳酸酸中毒风险。
有福没能同享，但有难必定受牵连，谁让你们都是「胍」族呢！苯乙双胍在20世纪70年代末几乎完全退出了市场，二甲双胍也被建议退市。
还好，UKPDS研究（英国糖尿病前瞻性研究）救了悲催的二甲双胍！这项从1977年开始、跨度30年的研究用强大的证据证明，二甲双胍不仅能控制血糖，还有心血管保护作用！
以此为起点，二甲双胍一步步登上2型糖尿病一线用药的宝座！
2005年，国际糖尿病联盟的指南确立了二甲双胍首选用药和基础用药的地位；2010年开始我国糖尿病指南也确定二甲双胍是糖尿病患者的首选用药；据米内网数据，2017年二甲双胍片的全国销售额为44.26亿元！
真正让二甲双胍成为神药的是降糖之外的意外功效。在中华医学会糖尿病学分会第22次全国学术会议期间， 广西医科大学第二附属医院梁瑜祯主任 用20分钟介绍了二甲双胍在联合治疗的诸多神奇功效——
● 与二甲双胍单药治疗相比，胰岛素治疗者骨折风险升高；
● 能抑制PM2.5引起的血栓的形成；
● 可降低所有癌症风险39%，结直肠癌风险降低36%，胰腺癌风险下降62%；
● 减小胰岛素抵抗患者甲状腺结节体积；
● 可改善多囊卵巢综合征患者的月经周期；
● 可减少非糖尿病孕母体重，降低子痫前期风险；
● 可降低老年痴呆等神经退行性疾病的风险……
从最基础的降糖功效到抗衰老、预防肿瘤，二甲双胍之「神」，堪比心血管界的神药前辈阿司匹林。
新型降糖药，混战700亿市场
二甲双胍虽神，但并非万能，也有禁忌症，比如中重度慢性肾脏病患者服用二甲双胍易发生蓄积乳酸性酸中毒。
更重要的是，2005年二甲双胍原研药的专利到期后，国内外众多企业涌入这块市场争抢蛋糕，利润受限，每家药企都希望有一款可以比拟二甲双胍的新药，最好取而代之！
正所谓「江山代有才人出，各领风骚数百年」， 后二甲双胍时代，降糖药物层出不穷，但谁会是下一个「二甲双胍」呢？39深呼吸做了一个列表汇总：
39深呼吸根据公开资料整理汇总。
二甲双胍之外，其他降糖药的命运也并非一帆风顺，比如磺脲类降糖药之一的罗格列酮2010年就因为严重心血管风险而全球退市。近些年 ，DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等新型降糖药则大受欢迎。
GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的作用机制殊途同归，均是从肠道入手和高血糖斗争，有效降糖的同时，还可降低低血糖的风险；SGLT-2抑制剂是降糖界的后起之秀， 我国2017年才批准首个SGLT-2抑制剂类降糖药——达格列净上市，它主要从肾脏着手降糖，既能帮糖尿病患者控制低血糖，还能减轻体重。
新药从肾脏、肠道等身体部位入手，不再局限于胰腺，可谓打开了控糖新思路。2017年全球糖尿病药物市场规模超过700亿美元，新型降糖药的表现也不俗。
GLP-1受体激动剂2016年全球市场销售额达69.22亿美元；2017年版《国家医保目录》收录了西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀5种原研药，2017年国内市场的销售额达到了2.81亿元，2018年最终数据也被普遍看好。
SGLT-2抑制剂的「格列净」类降糖药格列净类降糖药的2016年全球销售额合计达到45.8亿美元，2017年在国内的销售额约为人民币535万元。虽然不及DPP-4抑制剂的数据好看，但被认为尚未放量，市场潜力巨大，有预测认为，到2022年，SGLT-2抑制剂将超过DPP-4抑制剂成为第一大口服降糖药。
溴隐亭这一本来治疗高泌乳素血症和震颤麻痹的经典药物也用于降糖，虽然在国内很少用，但也为降糖提供了一个额外的补充。
因为新型降糖药全新的作用机制，每每有新品问世都很容易被冠以「开启降糖新时代」的标签，但似乎并没有一个能像二甲双胍一样引领一个时代。
39深呼吸在中华医学会糖尿病学分会第22次全国学术会议期间采访到上海交通大学医学院附属第九人民医院陆颖理教授，她表示，二甲双胍作为经典药物， 历史 悠久，在聚光灯下受到了更多关注和研究。
「GLP-1类似物在降血压、降体重等方面或许有机会替代二甲双胍，但抑制肿瘤的发生发展、老年痴呆等作用上还没有这方面的研究，所以二甲双胍的位置依然无法撼动。」
降糖药江湖，人丁兴旺的大家庭
时至今日，二甲双胍依然是评价其他降糖药功效的标杆。
糖尿病现代奠基人E.P.乔斯林在20世纪20年代评价二甲双胍的悲催遭遇时所说的：「随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。」
在医生拥有众多降糖武器的今天，新的治疗药物想突出都不容易。或许如今的新型降糖药就像刚开始的二甲双胍一样，还有太多没有被发现的优点，需要投入更多时间来证明。
种种原因，原因种种，药物经济学是不得不提的一个。
在2018糖尿病大会期间的口服药综合管理分论坛上，一位医生感慨，出现的新药能保护心脏和肾脏，「医生也是喜欢的，但太贵了，也有点不喜欢。如果医生都开这些贵的药，医院发现药占比太高，一定会反对，患者想用也没有了。」
用药治病除了看效果和安全性，也要考虑成本，选择新药当然可以，继续吃「胍」也不过时。对于患者而言，降糖药的世界并不是打打杀杀、你死我活的江湖，而更像是一个人丁兴旺的大家庭。
虽然繁花渐欲迷人眼，偶尔选择困难症，但无论是单独用药，还是互相联合，总能找到适合自己的治疗方案。如此，很好。
西格列丁药介绍
磷酸西格列汀片生产厂家有哪些 哪个厂家的效果最好
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